Brain:tau蛋白水平与大脑功能连接相关

发布时间：2019-04-24 15:12:35　来源: 北京赛博尔医药科技有限公司

研究背景

在阿尔兹海默症中，在tau蛋白异常导致神经元纤维缠结后，出现了淀粉样斑块，这些与神经退行以及痴呆症状高度相关。众多研究表明，在阿尔兹海默症中，tau导致的神经纤维缠结的空间扩散呈现出分层模式。tau的异常空间扩展对于认知损伤的发展至关重要，因此了解其背后影响因子具有临床意义。

tau病理异常的空间传播很可能是一种积极的方式，而非被动的临近空间扩散，在功能水平，神经元活动是tau扩散的重要调节者，因此进行相同神经活动的大脑区域可能有更相似的tau水平。

本研究的目的主要是结合静息态功能MRI以及tau-PET研究，测量是否更高的功能连接大脑区域具有更相似的tau水平。一些实验说明了在阿尔兹海默症中，tau沉积与大脑功能连接相关，但不清楚该现象是否是仅在阿尔兹海默症群体中存在，在正常老化的群体中，也发现了颞中回和下回中tau的异常，此外，在淀粉样蛋白阴性血管认知障碍(amyloid-negative vascular cognitive impairment)中也发现tau蛋白沉积的显著增加。因此，本研究的被试选取了：淀粉样蛋白阴性但认知正常的老年人(n=55)、淀粉样蛋白阳性认知正常到存在阿尔兹海默症痴呆的被试(n=50)、以及淀粉样蛋白阴性且认知损伤的被试(SVD, n=36)，研究功能连接和tau水平之间的关系。

注释：CN-Ab = cognitively normal amyloid-b-negative; ROI = region of interest; SUVR = standardized uptake value ratio; SVD = small vessel disease; VCI = vascular cognitive impairment

研究方法

被试

MRI和PET成像：MRI数据通过3T扫描系统采集，AV1451 tau-PET通过静脉推注示踪剂获得，预处理和空间标准化通过SPM12完成。

功能连接与tau共变的评估：功能连接和tau水平的分析基于感兴趣区(ROI)，感兴趣区选择Schaefer fMRI atlas，共400个ROI，如下图1所示。功能连接提取了每一个ROI的时间序列，并且对每一个时间序列进行相关，并转化为z分数，对每个被试组，均得到了平均功能连接矩阵。

图1 400个ROI

tau的评估方法如下图2所示：

图2 tau共变评估方法

相关分析方法：

图3 相关分析方法

研究结果

组间异常tau的空间分布

异常tau分布存在分层，疾病阶段影响的分布模式，如下图4所示，在正常老化人群中，异常tau-PET吸收尽在颞下皮层中发现，而在阿尔兹海默症病人中，疾病严重程度与增加的异常tau-PET吸收相关，在VCI中，tau-PET吸收在颞下回以及额叶区域，但在VCI且有痴呆症状的人群分布更加广泛。在主要的功能连接网络中呈现出区域的tau-PET水平，在内侧颞叶边缘网络中呈现出最高的tau（如下图5所示）。

图4 异常tau分布均值

图5 不同组不同网络tau-PET吸收率均值

大脑功能连接与tau共变相关

为了检测两个脑区间的功能连接是否与共边的tau-PET水平相关，得到了功能连接 与tau共变相似性矩阵，如下图6，发现了高相关性。因此在正常老化、阿尔兹海默症不同阶段的病人以及VCI患者中，更强的功能连接与更高的共变相关。此外，如下图7所示，tau沉降区域与功能上连接的区域相近似，这也表明是功能上的连接而非是空间上的距离能够更好地反映tau沉降的空间模式。

图6 组间平均功能连接和tau共变矩阵

图7 功能连接和tau共变之间的关联。

散点图显示了tau与CN-Ab(A)，阿尔茨海默症状(B)和VCI组(C)的功能连接之间的关联。(D)功能网络拓扑（节点距离），tau-PET吸收（节点大小）和解剖位置（节点符号）之间的关联。DAN =背部注意网络; DMN =默认模式网络; FPCN =额顶控制网络; VAN =腹侧注意力网络。

功能连接预测tau-PET吸收水平

接下来，我们检测特定种子点tau-PET吸收水平能够预测该连接区域的tau-PET吸收，对于那些tau水平更高的种子点，更强的功能连接与更高的目标区域tau水平相关，相反的，那些tau水平低的种子点，更强的功能连接与目标区域tau更低相关，如下图8A-C所示。

图8 功能连接对tau-PET吸收的预测

并且，为了更清楚地表现这一结果，上图D-I呈现了tau峰值水平的种子点以及tau低水平的种子点，以及这些点间更强的功能连接与之tau水平的相关性。

功能连接与tau之间的相关性并不是beta淀粉样蛋白(amyloid-beta)或者小血管疾病导致的

回归模型检测个体相关性强度（tau高和低种子点间功能连接与该区域tau-PET吸收），方法具体详见原文，结果表明功能连接和tau之间的关联不受病理性淀粉样蛋白-b水平或脑血管病理性改变的影响。

总结与讨论

主要结果有：

（i）任何两个给定脑区之间更高的功能连接与更强的tau共变相关; 

（ii）对于高tau区域，更高的功能连通预测连通区域的高tau-PET，但对于低tau区域，更高的功能连通性预测连通区域的tau-PET更低;

（iii）功能连接性和tau-PET之间的所有关联在正常衰老、阿尔兹海默症和VCI病人中始终被检测到。

总之，这些结果表明，功能连接的区域模式可预测tau的空间模式，其中区域间tau水平变化与功能连接相关，无论是否存在异常的淀粉样蛋白-b，认知障碍或脑血管病变。

参考文献

Franzmeier, N., Rubinski, A., Neitzel, J., Kim, Y., Damm, A., Na, D. L., … Finsterwalder, S. (2019). Functional connectivity associated with tau levels in ageing, Alzheimer’s, and small vessel disease. Brain.